著作开首：中华神经科杂志， 2023日本萝莉 porn，56(2) : 227-232
作家：游云凡 秦川 田代实 周罗绮
节录
视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是以视神经和脊髓受累为主要发扬的核心神经系统自己免疫性脱髓鞘疾病，以视神经炎、急性脊髓炎、极后区概述征等为主要临床特征。其中水通说念卵白4（AQP4）抗体阳性患者占多数，且较AQP4抗体阴性患者临床症状更重、复发更通常、致残率更高，但其发病机制尚不解确。文中对AQP4-IgG阳性NMOSD发病机制的测度进展进行综述。
视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一种核心神经系统（central nervous system，CNS）的自己免疫性脱髓鞘疾病，临床发扬主要为视神经炎（optic neuritis）和长节段横贯性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis）。该病由Devic初次形容，是以又称为Devic病。2004年，Lennon等［1］发现一种对NMO具有高度特异性的IgG自己抗体（NMO-IgG），随后讲授NMO-IgG的靶抗原是位于星型胶质细胞足突上的水通说念卵白4（aquaporin-4，AQP4），是以NMO-IgG也称为AQP4-IgG［2］。2007年Wingerchuk等［3］将一些发病机制与NMO相似的非特异性炎性脱髓鞘病进行了归纳，并建议NMO谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）这一办法。由于早期的NMO会诊表率要求视神经和脊髓受累，然而临床上患者可能出现局限或更庸俗的CNS受累，于是2015年海外NMO会诊委员会和谐界说了NMOSD这一术语，并更新了NMOSD的会诊表率［4］。
AQP4-IgG是NMO的明锐且高度特异的血清标识物，约80%的NMOSD患者被检测出AQP4-IgG阳性［5］。AQP4-IgG阳性患者起病年岁为40岁独揽，以亚洲东说念主群更常见，且发病年岁更小，女性比男性高发［6］。咱们以“视神经脊髓炎”“水通说念卵白4抗体”“自己免疫”“炎症”“neuromyelitis optica”“anti-aquaporin 4 autoantibody”“autoimmunity”“inflammation”当作中英文检索词，在中国知网数据库以及PubMed数据库中检索2000—2022年的联系中英文文件，对其测度近况及进展进行综述。
一、AQP4的先容（一）AQP4的结构
AQP4每个单体由6个螺旋跨膜结构域和2个围绕局促水孔的短螺旋段构成。AQP4主要有2种亚型：M1和M23亚型。2种亚型在翻译时的肇始位置不一样，相对较长的M1亚型在甲硫氨酸-1（Met-1）处肇始翻译，另一种较短的M23亚型在甲硫氨酸-23（Met-23）处肇始翻译［7］。AQP4与其他水通说念卵白一样，AQP4单体拼装成四聚体，M23同型四聚体和M1/M23异四聚体进一步王人集在细胞膜上拼装成被称为正交粒子阵列（orthogonal arrays of particles，OAPs）的超分子结构。
有测度发现M23-AQP4可能是通过相邻四聚体中精氨酸-108（Arg-108）和酪氨酸-250（Tyr-250）之间的互相作用介导形成更大的阵列，而M1-AQP4不行单独形成OAPs，OAPs的大小、格式取决于M1-AQP4与M23-AQP4的相对含量［8］。咫尺以为AQP4-IgG对OAPs有着更高的亲和力，而且补体识别单元C1q通过与OAPs上王人集的AQP4-IgG形成高效多价趋奉，这不错显赫增强补体依赖的细胞毒性（complement dependent cytotoxicity），对进一步纠合疾病的发生有蹙迫好奇神往好奇神往［9］。
（二）AQP4的功能
AQP4属于选拔性水通说念卵白眷属，是一种双向、渗入驱动的水通说念，是大脑、脊髓和视神经中最丰富的水通说念，通过参与水分子穿过血脑障蔽的进程来兑现神经系统的水稳态［5］。对于AQP4的功能测度大多是基于AQP4基因残障动物的测度，测度发现AQP4参与脑脊液的产生并在内环境持重中阐扬蹙迫作用［10］。水中毒和缺血性脑梗死模子中AQP4基因残障的小鼠脑水肿减轻［11］；在血管源性水肿和脑积水模子中AQP4基因残障小鼠的预后更差［12］，这些发现标明了AQP4在脑中对水均衡调控的蹙迫作用。
此外，越来越多的测度效果标明，AQP4还参与其他各式生理功能，如神经欢腾、突触可塑性和记念形成、淋巴液撤销、神经炎症、谷氨酸稳态、钾离子均衡、细胞外空间体积颐养等［13］。
（三）AQP4的漫步
AQP4主要在CNS的星形胶质细胞、室管膜细胞和视网膜Müller细胞中抒发，但不存在于少突胶质细胞、神经元或眉目膜上皮细胞。在血管隔邻的星形胶质细胞终端抒发最多，与血脑障蔽战斗，这种王人集抒发也称为AQP4的极化抒发。AQP4还在肾、气说念、胃肠器官的上皮细胞基底外侧膜抒发，在骨骼肌中抒发水平较低［6］。天然AQP4也在这些外周器官中庸俗抒发，但并未出现病理更正，这可能是由于补体激活颐养因子在外周与AQP4共抒发比CNS更高［14］。AQP4的漫步与AQP4-IgG抗体阳性患者的病变漫步高度联系，特征性病灶位于视神经、脊髓、间脑和后脑区，相应部位受累便可出现对应症状。You等［15］对东说念主视网膜中的AQP4和Müller细胞的功能雄伟进行了详确分析，提供了AQP4-IgG阳性患者眼部Müller细胞功能落魄的体内结构和功能字据。
有测度效果标明，AQP4的极化抒发可能与其C端丝氨酸-丝氨酸-缬氨酸（Ser-Ser-Val）序列谈判，这段序列是PDZ结构域（postsynaptic density protein-95，discs large，and zona occludens 1 proteins）的特征性趋奉基序，此外王人集卵白、肌养分不良卵白联系卵白复合物以及星形胶质细胞与内皮细胞和软脑膜细胞的战斗对AQP4极化也有蹙迫作用［16］。
二、AQP4-IgG与NMOSD（一）AQP4-IgG的产生
现阶段对于NMOSD患者产生自己特异性AQP4-IgG的机制尚未明确，可能的原因有以下几点：（1）免疫耐受残障：测度发咫尺NMOSD患者的核心和外周B细胞耐受查验点存在残障，导致自己反映性稚子B细胞过多，自己反映性B细胞不行被撤销或使其处于无反映状况，导致在其稚子B细胞积聚，随同无数自己反映性克隆，免疫耐受残障可能是AQP4自己抗体产生和随后疾病发生的重要因素之一［17］。（2）分子模拟：有测度发现，天然界中的几栽培物和细菌卵白质在序列和结构上与东说念主类AQP4有显赫的相似性［18］。另有学者发现与AQP4反映的T细胞会与产气荚膜梭菌卵白质内的同源肽序列发扬出交叉反映［19］。这些测度效果可能对致病性抗体的产盼愿制有一定指示作用。此外，IL-6有促进浆细胞存活、增强促炎性T细胞分化和激活及刺激AQP-IgG产生等作用，在致病抗体产生及致病进程中阐扬蹙迫作用［20］。
针抗争体的产生，咫尺有学者测度了很多不同的调节靶点，小色网包括B细胞抗原CD19（inebilizumab）、CD20（rituximab）以及IL-6R（satralizumab）等靶点的单克隆抗体。inebilizumab和rituximab通过耗竭B细胞从而减少致病性抗体，在临床上都获取了较好的疗效［21］。satralizumab通过阻断IL-6的作用，减少致病性抗体产生，不错显赫减少患者疾病的复发［22］。此外，指点免疫耐受是一种新兴技能日本萝莉 porn，大要不错在保留机体正常驻扎机制的同期调节NMOSD。一项Ⅰb期临床锤真金不怕火效果标明，使用负载特异性抗原的工程树突状细胞指点耐受是安全可行的［23］。
（二）AQP4-IgG与疾病的关系
自从Lennon等［2］发现NMO患者中特异性的AQP4-IgG以来，东说念主们刚烈到NMO是一种与多发性硬化（multiple sclerosis，MS）不同的孤苦疾病。随后，Lopez等［24］发咫尺部分AQP4抗体阴性的NMOSD患者中存在髓鞘少突胶质细胞糖卵白（myelinoligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体，于是这类髓鞘少突胶质细胞糖卵白抗体联系性疾病（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease，MOGAD）的患者可当作一类孤苦疾病实体与NMOSD进行分离，但咫尺对于MS并未发现存特异性的自己抗体。三者在临床发扬上相等相似，故血清抗体检测是其蹙迫的辩别技能。
咫尺以为AQP4-IgG是NMOSD的主要致病因素，检测血清中AQP4-IgG是否阳性是NMOSD会诊的最蹙迫的挨次［25］。然而AQP4-IgG滴度在预测患者疾病复发上并不准确，有些测度效果标明大多数患者复发前AQP4-IgG滴度有不同进程的增多，但也有AQP4-IgG滴度裁汰患者复发的例子。跟着时候的推移，个体间和个体内AQP4-IgG的有余水平都有所不同，不易笃定预测复发的抗体滴度临界值［26］。此外，血清AQP4-IgG滴度平日与疾病严重进程呈正联系，但并不是总共血清AQP4-IgG滴度高的患者临床发扬都更严重［27］，这可能预示着还有愈加复杂的致病机制在NMOSD中阐扬蹙迫作用。对于抗体滴度与疾病复发进展等方面的关系还有待进一步的测度。
三、AQP4-IgG投入CNS（一）AQP4-IgG由外周投入核心
咫尺以为AQP4-IgG主要存在于外周轮回，通过血脑障蔽到达CNS与星型胶质细胞上的AQP4趋奉是导致疾病发生的一个重要挨次。
一般在血脑障蔽的作用下，血液中的免疫球卵白拦阻易投入到CNS。很多测度发现NMOSD都存在不同进程的血脑障蔽挫伤，AQP4-IgG可能通过已挫伤的血脑障蔽投入CNS，而AQP4-IgG投入CNS与AQP4趋奉可导致AQP4内化，扯后腿水稳态并激发水肿，碎裂血脑障蔽的齐全性［28］。此外，疾病进程中自己抗体、免疫细胞以及细胞因子都可能损害血脑障蔽，增多血脑障蔽的通透性，从而允许更多自己抗体投入CNS，导致疾病进一步加重，进而导致恶性轮回。有学者发现IL-6不仅不错促进AQP4-IgG的产生还不错指点T细胞移动并碎裂血脑障蔽的障蔽功能［29］，而在AQP4-IgG存在的要求下，萨特利珠单抗（satralizumab）不错通过血脑障蔽禁锢血脑障蔽功能落魄和炎性细胞浸润，从而精好意思疾病的发生。
也有测度发现血脑障蔽的挫伤可能不是病变形成的前纲目求，软脑膜细胞层在小动脉水平上开有窗，在毛细血管、小静脉和静脉水平上庸俗缺失。在这些区域，抒发AQP4的星形胶质细胞终端径直领略于离开微血管的抗体。此外，AQP4-IgG还不错通过脑室周围器官等血脑障蔽通透性较强的区域或通过细胞外路子投入脑脊液［30］。
（二）AQP4-IgG鞘内合成
除了从外周轮回投入CNS，AQP4-IgG还可能开首于鞘内合成。Bennett等［31］通过检测初次临床发作的NMO患者脑脊液中过度抒发的浆细胞免疫球卵白序列，发现AQP4-IgG在发病时存在鞘内合成，并径直参与到NMO的发病进程。Kowarik等［32］通过相比AQP4抗体阳性患者的血清与脑脊液的转录组和免疫球卵白组，发咫尺NMO恶化时代，鞘内免疫球卵白大部分是由鞘内B细胞产生，这群细胞由新产生的克隆和外周开首的克隆构成，可能导致 NMO疾病的恶化和病变形成，而且可能是精好意思性调节的蹙迫贪图。
四、AQP4-IgG 导致细胞损害的机制AQP4-IgG阳性患者CNS病变的特征是血管中心性IgG和IgM千里积，AQP4-IgG与抗原趋奉触发经典补体级联反映，激活的补体以及星形胶质细胞分泌的细胞因子指点炎性细胞浸润，随后引起的CNS欢腾性毒性与旁不雅者效应，形成脱髓鞘与神经挫伤。MS与MOGAD的病理学性情是静脉周围汇合性脱髓鞘、部分轴突保留以及白质和灰质中的反映性胶质增生。在NMOSD中，轴突和星形胶质细胞的丢失相等严重，而在MS和MOGAD中星形胶质细胞和轴突无数保留。在NMOSD中不雅察到AQP4下调，而在MOGAD中AQP4保留致使升高［24］。
（一）致病性抗体的作用
伊人网绝大多数AQP4-IgG都是IgG1，而IgG1可有用激活补体系统，激发补体依赖的细胞毒性［33］。AQP4-IgG与OAPs趋奉后，攻膜复合物（membrane attack complex，MAC）通过碎裂局部磷脂双分子层形成穿膜亲水孔说念，细胞吸水肿胀翻脸。此进程中产生的补体活化单元C3a、C5a等是蹙迫的炎性介质，可促进炎性细胞浸润。补体激活产生的C3b、C4b等补体身分趋奉在靶细胞膜上，通过与吞吃细胞名义补体受体趋奉促进吞吃细胞对其进行吞吃，阐扬真贵作用［34］。此外，抒发IgG Fc受体的天然杀伤细胞（natural killer cell，NK）不错通过与已趋奉在细胞上的AQP4-IgG的Fc段趋奉，从而杀伤靶细胞，阐扬抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）［35］。
有测度发现抗东说念主类补体卵白C1q单克隆抗体在细胞培养和脊髓切片培养中均可起到减轻抗体引起的补体依赖的细胞毒性，在NMO动物模子中也可不雅察到脱髓鞘挫伤减轻［36］。最近一项迅速双盲3期临床测度使用C5禁锢剂（eculizumab）阻断补体激活来调节患者，效果高傲eculizumab单一疗法不错永恒有用地精好意思疾病复发［37］。
访佛地，大多数MOG抗体亦然IgG1，趋奉少突胶质细胞上的MOG，表面上相似不错激活补体系统开动ADCC导致脱髓鞘。Serguera等［38］在恒河猴脑中也发现了IgG和C1q的千里积。
（二）炎性细胞的作用
补体活性身分以及细胞因子可促进炎性细胞浸润，主要包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞/小胶质细胞、淋巴细胞［39］。值得暖和的是，在MOGAD和NMOSD中，CD4+T细胞数目要跳动CD8+T细胞，可见粒细胞浸润，而在MS中主要由活化的巨噬细胞、小胶质细胞和CD8+T淋巴细胞构成，CD4+T细胞、B淋巴细胞和浆细胞的数目较少，粒细胞浸润不常见［24］。
联系测度效果标明，在NMO小鼠模子中，外周血液轮回中的中性粒细胞显赫升高，在病变早期投入CNS后可加重补体激活引起的挫伤，中性粒细胞主要依赖弹性卵白酶产生CNS挫伤，实践效果也标明选拔性弹性卵白禁锢剂（西维来司）对NMO急性期调节故意［40］。
嗜酸性粒细胞在NMO脱髓鞘病变中含量丰富，测度发现其可能是通过与细胞名义趋奉的抗体共同作用产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，或在补体的匡助下，通过补体依赖性细胞介导的细胞毒性杀伤细胞，而抗组胺药西替利嗪对造模小鼠的病变有缓解作用［41］。
比年来，巨噬细胞/小胶质细胞在NMO发病机制中的作用受到喜爱。测度以为巨噬细胞/小胶质细胞在细胞融解前期与星形胶质细胞的互相作用可能是驱动NMO病变的重要，此进程波趁早期激活的补体身分与小胶质细胞C3a受体信号，AQP4-IgG激活的星型胶质细胞可能通过C3裂解居品C3a促进巨噬细胞/小胶质细胞的活化，激活的巨噬细胞/小胶质细胞产生的C1q不错开动经典补体级联反映，也可能单独引起轴突挫伤，故巨噬细胞/小胶质细胞可能是调节NMO的新靶点［42， 43］。
淋巴细胞在NMO疾病进程中的作用相似拦阻淡薄。有测度效果标明单纯AQP4-IgG的作用不及以指点产生星型胶质细胞碎裂性的NMO挫伤，而AQP4特异性CD4+T细胞的激活可能为AQP4-IgG指点星形胶质细胞挫伤提供必需的炎性环境［44］。另一项测度效果标明，过度激活的CD8+T细胞亚群与NMOSD的发病机制谈判，而免疫调节可能通过减少效应/记念CD8+T细胞阐扬抗炎作用［45］。此外，颐养性T细胞可能通过禁锢炎性细胞浸润、巨噬细胞/小胶质细胞活化，从而裁汰趋化因子和促炎性细胞因子水平，改善NMO的病变挫伤［46］。B细胞除了活化成为效应B细胞后分泌致病性自己抗体外，还可能通过抗原提呈、增强促炎性B细胞活性、缩小颐养性B细胞行为等抗体非依赖性神志参与炎性反映，导致脱髓鞘和组织挫伤［47］。经B细胞耗竭疗法（利妥昔单抗）调节的患者，天然抗体滴度并莫得合手续下落，但患者也有显赫的症状缓解，指示可能存在自己抗体之外的发病机制［48］。
（三）继发损害
神经元和少突胶质细胞继发性损害可能是星型胶质细胞的功能落魄和丢失以及旁不雅者效应导致的。
星型胶质细胞除了维持其他神经细胞外，还对脑内谷氨酸稳态颐养有蹙迫作用，AQP4-IgG趋奉星型胶质细胞可能下调其欢腾性氨基酸转运体2（excitatory amino acid transporter 2）的抒发，导致细胞外的谷氨酸无法被星形胶质细胞给与而产生堆积，而神经元和少突胶质细胞对细胞外谷氨酸的积聚高度明锐，由此引起细胞欢腾性毒性，加重NMOSD病变［49］。
此外，AQP4-IgG与星形胶质细胞AQP4趋奉后，激活的可溶性补体卵白（C5b67）导致补体MAC千里积在隔邻的少突胶质细胞上，少突胶质细胞因为低抒发CD59（禁锢MAC形成的糖卵白）而易受到补体袭击，这被称为补体的旁不雅者机制，不错解释早期少突胶质细胞挫伤和脱髓鞘［50］。
五、小结与瞻望要而论之，AQP4抗体阳性的NMOSD的发病机制是通过自己抗体与抗原趋奉后触发的抗体及补体依赖细胞毒性作用为始动重要，继而产生炎性因子浸润与炎性细胞激活，随同血脑障蔽通透性增高、神经欢腾性递质累积等病理进程，最终导致CNS脱髓鞘挫伤的犬牙交错的进程。其中真确的分子机制尚不解确，如自己抗体产生的具体机制，抗体滴度与疾病的严重进程，抗体滴度与疾病的复发、预后的联系性，炎性细胞的免疫表型与发病的关系等，针对这些问题的测度都不错为NMOSD的调节提供新的表面依据及靶点。
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